16 agosto, 2015

O nanismo acondroplásico: aspectos estruturais e genéticos.

por

Peter Dinklage, ator que dá vida ao personagem Tyrion Lannister de Game of Thrones
A acondroplasia é uma doença que provoca um crescimento ósseo desproporcional que leva ao nanismo . Este distúrbio ocorre em aproximadamente um em cada 25 mil nascidos vivos, de acordo com o Hospital Infantil de Filadélfia (CHOP), sendo mais comum em homens do que em mulheres.

O nanismo é definido como uma condição de baixa estatura em um adulto, em média sua altura não ultrapassa 130 cm, mas a altura máxima dos homens com acondroplasia pode chegar a 150 cm e nas mulheres adultas gira em torno de 140 cm.

 As pessoas com acondroplasia não têm apenas pequena estatura, mas uma relação desproporcional com um torso de tamanho normal e membros curtos. Esta anomalia genética é o tipo mais comum de nanismo desproporcional.

Aspectos estruturais da acondroplasia.

As características morfológicas mais comuns incluem:
1- baixa estatura (significativamente abaixo da média para a idade e sexo);
 
2- braços e pernas curtas (especialmente os braços e coxas) em comparação com a altura do tronco;

3-  os dedos são curtos (so dedos anelar e médio também podem ser afastados um do outro);
 
4- a  cabeça é desproporcionalmente grande em relação ao corpo, destacando-se a testa  anormalmente grande;
 
5- a região central da face (entre a testa e maxilar superior) é pouco desenvolvida.
 
O ator Verne Troyer viveu o personagem Mini-me no filme Austin Powers
 Além disso, Crianças e adultos com acondroplasia podem apresentar outros sintomas como:

1-  dificuldade em dobrar os cotovelos;

2- tendência a  obesidade;

3-  infecções de ouvido recorrentes, por causa do estreitaento de canais ósseos;

4-  pernas arqueadas;

5- uma  curvatura anormal da coluna (cifose ou lordose).

6-  desenvolver estenose espinhal, que se caracteriza por um estreitamento do canal espinhal, que pode comprimir a medula nervosa.

7- há também um risco maior de desenvolvimento de doenças cardíacas.

Hervé Villechaize viveu o personagem Tatoo de Ilha da Fantasia
Os problemas de saúde de um bebê acondroplásico podem incluir:
 
1- a 
diminuição do tônus muscular, o que pode causar atrasos na caminhada e outras habilidades motoras.

2- presença de  apneia e hidrocefalia.

3-  estenose da coluna vertebral.

Tais complicações aumentam o risco de morte no primeiro ano de vida.

Os atores Meredith Eaton (Boston Legal) e Martin Klebba (Piratas do Caribe)
O que é a acondroplasia?

Durante o desenvolvimento
fetal precoce, a maior parte do esqueleto é constituída por cartilagem, cujo termo original deriva do grego  khondr(o), à medida que o feto se desenvolve a maior parte da cartilagem vai sendo substituída pelo tecido ósseo. Este processo continua durante todo o período de crescimento, até que todo tecido cartilaginoso do esqueleto seja convertido a osso, restando apenas a cartilagem articular que reveste as extremidades dos ossos ou epífises.

O tecido ósseo não “cresce” por si mesmo, o que cresce é o tecido cartilaginoso, assim enquanto houver crescimento das cartilagens nosso esqueleto cresce, mas assim que cessa a formação de cartilagem e ela é substituída por tecido ósseo cessa o crescimento.
 
Kenny Baker deu vida ao simpático robô R2-D2 da série Star Wars
A palavra acondroplasia contém o prefixo “a” que significa negação e ainda o sufixo plasia, que também deriva do grego e significa “formação celular”. Assim, este termo designa uma anomalia que resulta da falta de síntese de cartilagens e de sua consequente conversão em tecido ósseo.

Geneticamente, esta condição é causada por mutações no gene FGFR3 (do inglês fibroblast growth factor receptor). Duas mutações deletérias neste gene (G1138A e G1138C) estão relacionadas à gênese da acondroplasia. Este gene codifica um receptor celular para um fator de crescimento, que tem função primordial no controle da maturação da cartilagem óssea e, consequentemente, participa ativamente da modulação do crescimento ósseo.

Em outras palavras, o gene FGFR3 instrui o organismo a produzir uma proteína necessária para o crescimento de e a manutenção dos ossos. Desta forma, mutações neste gene resultam em função anômala do receptor por ele codificado. A consequência clínica é a formação de ossos mais curtos e de formato anormal.

A genética da acondroplasia

O gene FGFR3 está localizado em cromossomos autossômicos e é dominante, pois basta a presença de um alelo com a mutação para o portador manifestar o nanismo. Melhor dizendo, os portadores sempre têm apenas um alelo defeituoso, pois quando são herdados os dois alelos, condição denominada acondroplasia homozigota, os efeitos são tão deletérios que inviabilizam o portador. 

Crianças com esta condição são geralmente natimortas ou morrem poucos meses após o nascimento. Esta condição, dificilmente ocorre se um dos progenitores não for anão, em geral, somente os filhos de casamento entre anões pode gerar filhos com acondroplasia homozigota.

Apesar de ser uma característica dominante,de acordo com o National Human Genome Research Institute (NHGRI)  mais de 80% dos anões acondroplásicos são filhos de pais normais e o nanismo, nestes casos, é causado por mutações espontâneas do gene FGFR3 nos gametas de um dos progenitores.

Assim sendo, somente 20% dos casos são devidos a herança genética, ou seja, quando um dos progenitores é anão. Nestes casos, a probabilidade de nascer um filho ou filha com acondroplasia é de 50%.
 
O casal Jen Arnold e Bill Klein do reality show The Little Couple

Por outro lado, quando ambos os pais são anões há uma probabilidade de 25% de nascer uma criança normal, bem como 25% de chances de nascer um portador da acondroplasia homozigota.

Efeitos da idade paterna no surgimento do nanismo acondroplásico.

Os casos esporádicos de acondroplasia, em que pai e mãe são normais e apenas os filhos ou filhas são afetados têm sido associados com idade paterna avançada, sugerindo que estas mutações ocorrem preferencialmente durante a espermatogênese.

No estudo de Wilkin e colaboradores (1998) em que foram analisadas noventa e nove famílias, cada um com um caso esporádico de acondroplasia em uma criança,  a mutação para acondroplasia foi detectada, de forma inequívoca,  no cromossomo de origem paterna em  40 casos.

Este achado é consistente com a observação clínica de que a idade avançada do pai favorece o surgimento de novos casos de acondroplasia e sugere que os fatores que influenciam a replicação ou o reparo do DNA durante a espermatogênese pode predispor para a ocorrência as mutações G1138A e C do FGFR3. O mesmo não foi observado para a ovogênese.

Referências e links

1-Minha Vida (site) Acondroplasia. s/d. Disponível em: http://www.minhavida.com.br/saude/temas/acondroplasia, acesso em 16/08/2015

2- Rose Kivi. Achondroplasia; Medically Reviewed by Brenda B. Spriggs, MD, MPH, FACP on June 23, 2012. Disponível em: http://www.healthline.com/health/achondroplasia#Overview1

3- Douglas J. Wilkin;  Jinny K. Szabo; Rhoda Cameron;  Shirley Henderson;  Gary A. Bellus; Michelle L. Mack; Ilkka Kaitila;  John Loughlin;  Arnold Munnich; Bryan Sykes;  Jacky Bonaventure;  Clair A. Francomano. Mutations in Fibroblast Growth-Factor Receptor 3 in Sporadic Cases of Achondroplasia Occur Exclusively on the Paternally Derived Chromosome. The American Journal of Human Genetics, Volume 63, Issue 3, p711–716, September 1998, disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000292970761372X 

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