Terapia Epigenética: uma promissora alternativa na luta contra o câncer, retardo mental ou outras doenças?

por Gladis Franck da Cunha

Montagem por Gladis Franck

Em 2002 foram publicados dados de um trabalho que buscou relacionar a dieta de progenitores com a suscetibilidade a doenças nos descendentes. Como um dos resultados, foi verificado que se um pai não tinha comida suficiente disponível para ele durante um período crítico em seu desenvolvimento, pouco antes da puberdade, seus filhos tinham menos probabilidade de morrer de doença cardiovasculares. Estes e outros achados podem ser relacionados à epigenética.

O termo epigenética designa algumas mudanças na expressão gênica, as quais não envolvem mudanças na sequência de DNA herdada. Ou seja, ocorre uma mudança no fenótipo sem uma mudança do genótipo!

A expressão gênica define quais genes serão ativados ou inativados ao longo do desenvolvimento ou em determinados tipos celulares.

Estas mudanças epigenéticas desempenham um importante papel no processo de diferenciação celular, permitindo que certos tipos de células mantenham características estáveis e diferentes das demais, apesar de conterem o mesmo material genômico.

As mudanças epigenéticas são de ocorrência normal e natural, mas também podem ser influenciadas por vários fatores, incluindo a idade, o meio ambiente, o estilo de vida ou doenças.

As alterações epigenéticas normais ocorrem, principalmente, durante o desenvolvimento embrionário e são necessárias para que as células indiferenciadas do embrião possam se transformar em células da pele, células do fígado, células do cérebro, etc.

Por outro lado, algumas mudanças epigenéticas podem ter efeitos prejudiciais e resultar em doenças como o câncer, quando ocorrem fora da normalidade.

Além do câncer, algumas doenças cujos sintomas incluem retardo mental estão sendo relacionadas com mudanças epigenéticas na expressão de certos genes. Incluem-se neste rol as seguintes síndromes: X Frágil , Rubenstein-Taybi, Coffin-Lowry, Prader-Willi, Angelman, Beckwith-Wiedemann, ATR-X e síndromes de Rett.

São reconhecidos, pelo menos três sistemas capazes de iniciar ou manter as alterações epigenéticas da regulação gênica: metilação do DNA, modificações de histonas e ação de RNAs não-codificantes (ncRNAs).

Uma linha pesquisa busca descobrir o papel da epigenética em uma variedade de doenças humanas, criando uma terapia.

O combate às doenças com a terapia epigenética

Fonte da ilustração EpiBeat 

Pelo fato de muitas doenças, como o câncer, envolverem mudanças epigenéticas, parece razoável tentar contrariar essas modificações epigenéticas com tratamentos específicos.

As alterações epigenéticas parecem um alvo ideal de tratamento, porque elas são, por natureza reversíveis, ao contrário das mutações na sequência do DNA. O mais popular desses tratamentos visa alterar a metilação do DNA ou a acetilação das histonas.

Os inibidores da metilação do DNA podem reativar genes que foram silenciados. Dois exemplos destes tipos de fármacos são 5-azacitidina e 5-aza-2'-desoxicitidina. Estes medicamentos funcionam, agindo como os nucleotídeos de citosina e incorporando-se ao DNA, enquanto ele está sendo replicado. Depois de serem incorporados no DNA, as drogas bloqueiam a ação das enzimas DNMT, inibindo a metilação de DNA.

Já as drogas desacetilase de histona (HDAC) visam inibir a acetilação das histonas. As HDACs são enzimas que removem os grupos acetila do DNA, os quais condensam a cromatina, interrompendo a transcrição. Assim sendo, o bloqueio com os inibidores de HDAC ativa a expressão do gene. Os inibidores de HDAC mais comuns incluem ácido fenilbutírico, SAHA, depsipeptídeos e ácido valpróico.

São necessários cuidados no uso de terapia epigenética porque os processos epigenéticos e as mudanças são comuns e estão presentes no desenvolvimento normal de um indivíduo. Nesse sentido, para ser bem sucedido, um tratamento à base de terapia epigenética deve ser seletivo para as células irregulares; caso contrário, ativando-se a transcrição de certos genes em células normais poder-se-ia torná-las cancerosas, desencadeando os mesmos transtornos que está se tentando combater.

Apesar desta desvantagem possível, os pesquisadores estão buscando maneiras de atingir especificamente as células anormais com o mínimo de danos para as células normais, os avanços neste sentido levam a terapia epigenética a ser vista sob um olhar cada dia mais promissor (observação: o link da figura 2 leva a um site com informações sobre terapia epigenética).

Fonte:

SIMMONS, Danielle, Ph.D.  Epigeneticinfluence and disease. Nature Education 1(1):6, (2008).