31 janeiro, 2012

Efeitos das inversões do cromossomo 9 em seres humanos.

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Estrutura básica de um cromossomo submetacêntrico, cujos braços p são menores do que os braços q.
A inversão pericêntrica do cromossomo 9 é uma das variações cromossômicas estruturais equilibradas mais  comuns na espécie humana. Ela tem sido detectada tanto em indivíduos normais como em pacientes com vários fenótipos anormais e doenças. Porém, ressalta-se o fato de pessoas não portadoras da inversão gerarem descendentes portadores, indicando que esta alteração surgiu na hora de formação dos gametas.
Mapa gênico do cromossomo 9 humano. O retângulo indica o local com maior número de inversões descritas (OMIM).

Uma inversão é um rearranjo do cromossomo em que um segmento de um cromossomo é revertido de ponta a ponta. Uma inversão ocorre quando um único cromossomo sofre quebra e rearranjo dentro de si. Muitas vezes, uma inversão não implica na perda de informação genética, mas simplesmente reorganiza a sequência do gene linear.

As inversões cromossômicas são de dois tipos: paracêntrica e pericêntricas. 
As inversões paracêntrica não incluem o centrômero e duas quebras ocorrem em um mesmo braço do cromossomo (p ou q).

Já as inversões pericêntricas incluem o centrômero e há um ponto de ruptura em cada um dos braços (veja figura abaixo).

Formação de inversão envolvendo o centrômero: 2 quebras, o segmento intermediário gira 180º e se reinsere invertido.
Quando o rearranjo é equilibrado, as inversões, geralmente, não causam quaisquer anormalidades em portadores, pois neste caso não há nenhuma informação extra ou falta de material genético. Porém, mesmo quando os portadores não apresentam anomalias estruturais, há alguma evidência que leva a um risco aumentado de aborto espontâneo por cerca de 30% dos casais afetados.

Isto porque em indivíduos que são heterozigotos para uma inversão, há um aumento da produção de cromossomos anormais com duplicações e deleções, que se formam durante a produção de gametas, quando ocorre permuta dentro da alça da inversão. Isto leva à fertilidade reduzida devido à produção de gametas desbalanceados ou ao aparecimento de alterações genéticas nos descendentes.

Inversões pericêntricas do cromossomo 9, inv(9)(p11q12) e inv(9)(p11q13), são um dos mais comuns rearranjos estruturais balanceados, com incidência de 1-3% na população geral, sendo considerada uma variante do cariótipo normal sem nenhum efeito fenotípico. 

Em parte, esta ausência de efeitos se deve ao fato da região envolvida na inversão ser heterocromática, ouseja, geneticamente inativa e quase não apresentar genes (seta azul na figura ao lado).

O cromossomo humano 9 é considerado de tamanho médio, apesar disso ele não possui muitos genes, havendo cromossomos bem menores como o 19, que possuem um maior número de genes já descritos e mapeados (veja tabela abaixo).

Por tal motivo,  suas inversões são mais bem toleradas permitindo uma maior quantidade de portadores viáveis. 

Como consequência, o cromossomo 9 humano exibe um alto grau de variabilidade estrutural, incluindo variação no tamanho do bloco de heterocromatina, que também pode contribuir para sua diversidade de efeitos.
O cromossomo 9 tem apenas 495 genes mapeados enquanto o cromossomo 19, bem menor, tem quase o dobro: 831.
Cariótipo humano normal, onde o cromossomo 9 é classificado como de tamanho médio.

Assim,  vários tipos de inversões pericêntricas têm sido relatadas, incluindo: inv (9) (p11q13), inv (9) (p11q12), inv (9) (p11q21), inv (9) (p12q13), inv (9) (p13q13) e inv (9) (p13q21); os pontos de interrupção variável são preferencialmente localizado no 9p12 ou 9q13-21.

Ou seja, as quebras não ocorrem em todos os indivíduos nos mesmos pontos, assim uma inversão 9p11q12 ou 9p11q13 pode ou não incluir genes, afetando sua regulação em alguns casos. Como na inversão 9p11q13 a região invertida é maior, há mais ricos de efeitos nos portadores.  

Dessa forma, estudos detalhados dos pontos de quebra cromossômicos são importantes para compreender o significado clínico da inversão pericêntrica no cromossomo 9.
Cromossomo 9 normal (esq) e invertidos (dir). Na imagem superior cromossomos corados com Bandas G (3 primeiros) e banda C (o quarto). Abaixo a representação esquemática.

Neste sentido, estudos demonstram uma significativa associação desta inversão com subfertilidade, esterilidade, abortos recorrentes, transtornos psiquiátricos e anomalias congênitas. Além disso, indivíduos portadores desta inversão apresentam um risco aumentado entre 1 a 10% de produzir uma progênie desbalanceada.

Por exemplo, num trabalho de Bispo-Brito e colaboradores, foram reportados dois casos de inversão pericêntrica do cromossomo 9, em condição heterozigótica, associadas a alterações clínicas. As duas pacientes foram encaminhadas ao serviço de Genética com suspeita clínica da Síndrome de Turner, apresentando alterações fenotípicas como uma baixa estatura e atraso puberal.

Através da análise citogenética, Bispo-Brito e colaboradores encontraram o cariótipo 46,XX,inv(9)(p11q13) em ambos os casos. A correlação da inversão do cromossomo 9 com diversos aspectos clínicos sugere que diferentes pontos de quebra podem contribuir para o desenvolvimento de um fenótipo anormal.

Desse modo, embora alguns autores insistam que esta inversão é uma variante normal do cromossomo 9, por tratar-se, em muitos casos, de um rearranjo balanceado sem perda ou ganho de material genético ao nível microscópico, a incidência desta inversão em várias condições clínicas demonstra sua efeito no desenvolvimento de alguns distúrbios, incluindo uma maior predisposição a não-disjunção cromossômica nos portadores, que poderão gerar descendentes com trissomia do 9.

Os pesquisadores coreanos Seon-Yong Jeong, Bo-Young Kim e Jae Eun Yu estudaram o cariótipo de 431 bebês com anomalias congênitas. Destes casos, investigaram mais aprofundadamente a inversão pericêntrica do cromossomo 9, inv (9) (p11q13), porque ela foi o tipo mais comum de anormalidade estrutural (8 casos do total de 431).

Além dos cariótipos dos bebês, foram estudados os cariótipos dos progenitores de todos os pacientes com inv (9) (p11q13). 

Surpreendentemente, todos apresentaram cariótipos normais, indicando que todos os casos de inv (9) (p11q13) foram “mutações cromossômicas de novo”, ou seja, ocorreram apenas em células germinativas dos pais. No mesmo sentido, outro estudo realizado na Índia no Instituto de hemopatologia do Hospital Campus em Mumbai relatou uma alta frequência da inv (9) detectada em crianças com características dismórficas e atraso do desenvolvimento e cerca de 70% eram de origem “de novo”.

No estudo coreano, os pacientes com inv (9) (p11q13) tinham várias características dismórficas e/ou anomalias congênitas, incluindo: polidactilia, pé torto, microtia, surdez, face assimétrica, divertículo gigante de Meckel, má rotação do intestino delgado, estenose pulmonar, regurgitação da válvula tricúspide, cardiomiopatia, e restrição de crescimento intra-uterino, entre outras.

No estudo indiano, a correlação da inv (9) com características clínicas revelou que a maioria das crianças apresentava dismorfia facial, fenótipo anormal e crescimento retardado. Isto sugere que a variabilidade das inversões desequilibradas, que possuem diferentes pontos de quebra, afeta de formas diversas o fenótipo anormal.

Outros relatos também têm mostrado que inversão pericêntrica do cromossomo 9 foi detectada em pacientes com diversas anomalias congênitas, como a face dismórfica, catarata congênita, cegueira, surdez, fenda palatina, anomalias cardíacas congênitas, hidronefrose, amenorréia, baixa estatura. Mas, em geral,  não houve sobreposição destes efeitos clínicos nos mesmos pacientes, indicando que  a inv (9) não é muito patogênica.

Notas:
Representação esquemática de divertículo intestinal.
Divertículo gigante de Meckel  é uma normalidade congênita comum formada por uma pequena bolsa, chamada de divertículo, que está localizada para fora da parede do intestino delgado. O divertículo pode conter tecido estomacal (gástrico) ou pancreático. Cerca de 3% da população tem um divertículo de Meckel, porém somente uma parte destes se torna sintomático. Os sintomas englobam a diverticulite ou um sangramento no intestino. Estes sintomas normalmente surgem nos primeiros anos de vida (Wikipédia). 

Microtia

Microtia é uma deformidade congênita, onde o pavilhão auricular (orelha externa) é subdesenvolvido. Ela pode ser unilateral ou bilateral. 
Sua ocorrência é de uma para oito ou dez mil nascimentos. Na microtia unilateral, a orelha direita é mais comumente afetada. Pode ocorrer devido ao uso de isotretinoína durante a gravidez. (Wikipédia). 



Referências:
1- A. De La Chapelle;  J. Schr6der;  K. Stenstrand;  J. Fellman;  R. Herva; M. Saarni;  I. Anttolainen;  I. Tallila;  L. Tervilx;  L. Husa; G. Tallqvist;  E. B. Robson;  P. J. L. Cook;  R. Sanger. Pericentric Inversions of Human Chromosomes 9 and 10. American Journal Human Genetic 26:746-766, 1974. 

2- Babu V Rao, Lily Kerketta, Seema Korgaonkar, Kanjaksha Ghosh. Pericentric inversion of chromosome 9[inv(9)(p12q13)]: Its associationwith genetic diseases. Indian Journal of Human Genetics, vol. 12, p 129-132, 2006. 

3- Bispo-Brito, AS ; Galdino, MB ; Santos, LO ; Lourenço, SFG; Burégio-Frota, P ; Leal, GF ; Resende, AD ; Araújo, J ; Bezerra, IH ; Soares-Ventura, EM ; Muniz, MTC ; Santos, N.  Inversão do Cromossomo 9 associadaao atraso puberal e estigmas de Síndrome de Turner. Resumos do 55º Congresso Brasileiro de Genética , 30 de agosto a 02 de setembro de 2009. 

4- Hossein Mozdarani, Anahita Mohseni Meybodi, Hamideh Karimi. Impact of pericentric inversion of Chromosome 9 [inv(9) (p11q12)] on infertility. Indian Journal of Human Genetics, 2007.  

5- Johns Hopkins University. OMIM: Online MendelianInheritance in Man.  

6- Seon-Yong Jeong, Bo-Young Kim, and Jae Eun Yu. De Novo Pericentric Inversion of Chromosome9 in Congenital Anomaly. PubMed. Yonsei University College of Medicine, 2010. 

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