Teliga.net: CICLO DE KREBS - o centro do metabolismo celular

O ciclo do ácido cítrico é uma série engenhosa de oito reações que oxida os grupos acetila do acetil-CoA, formando duas moléculas de CO₂ de maneira que a energia livre liberada é conservada nos compostos reduzidos NADH e FADH₂. [...] Como essa via é a principal responsável pela oxidação de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, o ciclo do ácido cítrico é, muitas vezes, considerado o centro do metabolismo celular. (VOET et. al. 2008, p.515).

As mitocôndrias que são consideradas as usinas de força da célula.

Nesta imagem de microscopia eletrônica colorizada o núcleo aparece em azul, o retículo endoplasmático rugoso em verde, as mitocôndrias em laranja e um lisossomo em vermelho. Na célula as mitocôndrias se associam às organelas que demandam mais energia, como é o caso do Retículo Endoplasmático Rugoso.

Ou seja, para elaborar suas estruturas e manter-se viva, uma célula requer um contínuo aporte de energia. Nesse sentido, a matéria orgânica deve ser “queimada” para produção de ATP.

A principal rota de queima da matéria orgânica é o ciclo do ácido cítrico que acontece na matriz das mitocôndrias.

Ou seja, o ciclo de Krebs é uma rota catabólica, porque está envolvido na degradação e é o principal sistema de conservação da energia livre na maioria dos organismos vivos.

Todavia, várias vias biossintéticas utilizam intermediários do ciclo de Krebs como reagentes para reações anabólicas, por tal motivo ele é classibicado como ANFIBÓLICO.

Rotas que utilizam intermediários do ciclo:

Biossíntese da glicose

Síntese de ácidos graxos.

Biossíntese de aminoácidos.

Reações que reabastecem o ciclo:

Rota de produção do oxalacetato, a partir do piruvato.

Rota de degradação de ácidos graxos de cadeia ímpar.

Rota de degradação de alguns aminoácidos.

Na figura abaixo, as setas vermelhas indicam a destinação de intermediários do ciclo para algumas rotas (escritas em vermelho). Já, em verde, são indicadas as rotas que fornecem intermediários, reabastecendo o ciclo de Krebs.

O nome CICLO DE KREBS foi dado em homenagem ao pesquisador Hans Krebs, que desvendou o aspecto cíclico dessa via metabólica, que inicia pela formação do ácido cítrico na primeira etapa.

Hans Krebs

Porém, esta descoberta foi precedida pelo trabalhos de muitos outros pesquisadores, que, a partir de 1930, se debruçaram sobre essa rota essencial para oxidação dos compostos orgânicos nos organismos aeróbicos.

Franz Knoop e Carl Martius, em 1936, descobriram que o ácido cítrico podia ser formado a partir do OXALACETATO (produto final do ciclo) e do Piruvato (produto final da GLICÓLISE).

De posse dessa descoberta, Krebs, em 1937, desvendou o caráter cíclico dessa via metabólica e essa contribuição foi considerada uma das descobertas mais importantes do metabolismo químico, garantindo-lhe o Nobel de 1953 (este prêmio foi dividido com Fritz Albert Lipmann, que descobriu a coenzima-A e seu papel no metabolismo intermediário).

Apesar de estar sendo estudado há tanto tempo, este ciclo ainda não está totalmente desvendado em todos os seus detalhes.

Por que esse ciclo é tão importante?

Porque o Ciclo do Ácido Cítrico é uma rota central para recuperação de energia a partir de vários combustíveis metabólicos, incluindo os carboidratos, os ácidos graxos e os aminoácidos, que são convertidos em acetil-CoA para oxidação.

Em linhas gerais, no Ciclo do Ácido Cítrico as moléculas orgânicas são oxidadas a CO₂ e os hidrogênios liberados são transferidos para carreadores de elétrons. Essa via metabólica é constituída por 8 reações que oxidam os grupos acetila do acetil-CoA, formando 2 moléculas de CO₂. A energia livre liberada (H) é conservada nos carreadores de elétrons NAD e FAD que se reduzem a NADH e FADH₂.

Lembrete: Toda oxidação de compostos orgânicos necessita de um aceptor de elétrons, ou seja, um oxidante, que nos sistemas biológicos podem ser: NO₃^-; SO₄^-2; Fe⁺³ e O₂. Nos organismos AERÓBIOS o oxidante é o O₂. Assim, a oxidação de combustíveis metabólicos é realizada pelo Ciclo do Ácido Cítrico, que se acredita ter surgido algum tempo depois que o nível de oxigênio se tornou significativo na atmosfera terrestre (aproximadamente 3 bilhões de anos atrás).

ASPECTOS GERAIS

I. O OXALACETATO consumido na primeira reação do ciclo é regenerado na última. Dessa forma, o ciclo do ácido cítrico (ou ciclo do ácido Tricarbosxilico –TCA) atua em sucessivas etapas (ou giros), oxidando um número ilimitado de grupos acetil (um “moedor” em contínuo funcionamento), sem depender de outras rotas para a produção de seus compostos básicos.

II. Em eucariotos, o ciclo de Krebs é compartimentalizado, pois TODAS as enzimas do ciclo estão localizadas nas mitocôndrias, de modo que devem ser produzidas aí ou transportadas do citoplasma para a matriz mitocondrial (incluindo outros elementos como NAD e GDP ou ADP). Por outro lado, TODOS os produtos do ciclo devem ser consumidos na Mitocôndria ou transportados do seu interior para o citosol.

III. Os átomos de carbono das duas moléculas de CO₂, produzidos a cada volta do ciclo não são provenientes da acetil-CoA, que entra no ciclo, indicando que há uma contínua renovação de átomos nas moléculas dos intermediários metabólitos que “giram” através do ciclo.

IV. Os intermediários do ciclo do ácido cítrico são precursores da biossíntese de outros compostos (por exemplo, o OXALACETATO é precursor da formação de Glicose pela rota da Gliconeogênese).

V. A oxidação de um grupo acetila a dois CO₂ necessita da transferência de quatro pares de elétrons (3 pares são transferidos para o NAD e um par para o FAD), que serão encaminhados à próxima etapa, a fosforilação oxidativa.

VI. Parte da energia livre produzida é usada para produção de um GTP (nos mamíferos) ou ATP (em plantas e bactérias)

A LIGAÇÃO ENTRE A GLICÓLISE E O CICLO DE KREBS

O produto final da GLICÓLISE é o PIRUVATO, mas para o início do ciclo há necessidade de formação da ACETIL-CoA. Nessa reação é liberada uma molécula de CO₂ e reduzido um NAD. Quem realiza esta “operação” é um COMPLEXO MULTIENZIMÁTICO chamado de PIRUVATO-DESIDROGENASE formado por 60 proteínas em bactérias e 132 proteínas em eucariotos.

REAÇÕES DO CICLO

Estas reações são catalisadas em 8 etapas ou passos:

1-condensação do acetil-CoA com Oxalacetato (esta reação fornece o primeiro substrato e a força termodinâmica para girar o ciclo);

2- isomerização do citrato a isocitrato;

3- descarboxilação oxidativa do isocitrato, produzindo o a-ceto glutarato, liberando um CO₂ e reduzindo um NAD: formando NADH + H(1e^-);

4- descarboxilação oxidativa do a-ceto glutarato, produzindo Succinil-CoA, liberando um CO2 um NADH + H(1e-);

5- clivagem do Succinil-CoA a Succinato, pelo complexo multienzimático da SuccinilCoA-sintetase, com produção de um GTP (ou ATP) mais uma CoenzimaA reduzida (CoASH);

6- desidrogenação do Succinato a Fumarato com redução do FAD a FADH₂;

7- hidratação do Fumarato a Malato;

8- regeneração do Oxalacetato a partir do Malato com redução do 3º NAD a NADH + H(1e-).

A animação abaixo permite a visualização do ciclo como um todo. Embora seja narrada em inglês, as legendas possibilitam uma fácil compreensão dos processos.

REGULAÇÃO DO CICLO:

Sua regulação depende:

1- da disponibilidade dos substratos;

2- da necessidade de intermediários para outras vias;

3- da necessidade de ATP.

Na figura abaixo, estão destacados os pontos de inibição (em vermelho) e de ativação (em verde). As setas vermelhas indicam as rotas intermediárias e as moléculas que servem como inibidores, e em verde as moléculas que são ativadoras do ciclo.