26 julho, 2011

ESTRUTURA E FUNÇÃO DA HEMOGLOBINA

por
Hemoglobina A

A HEMOGLOBINA é uma das proteínas mais bem caracterizadas pelo fato de ser facilmente obtida. Ela foi uma das primeiras a serem associadas a uma função fisiologicamente específica – o transporte de oxigênio. Porém, este transporte apresenta características especiais e sofisticadas de modo que um mesmo tecido pode receber quantidades diferentes de oxigênio, conforme seu estado fisiológico.

A sofisticação do transporte de oxigênio depende de características da hemoglobina, pois a especificidade com que ela se liga ou libera o oxigênio se assemelha a eficiência e especificidade das enzimas. Por tal motivo, recebeu o título de “enzima honorária”.

Nos mamíferos, a hemoglobina A é uma proteína tetramérica com estrutura quaternária alfa2beta2. As quatro cadeias são mantidas juntas por ligações não covalentes. Estas duas subunidades são relacionadas estrutural e evolutivamente entre si e com a mioglobina. Essa estrutura foi elucidada por Max Perutz em 1934. Este cientista considerado o pai da cristalografia por raios X, trabalhou 30 anos, até que em 1968 conseguiu uma imagem de alta resolução da hemoglobina do cavalo.

Max Perutz (1914-2002)
 Além da hemoglobina A há outras como a F (fetal), o que difere entre elas são as cadeias polipeptídicas que vão se ajustar às condições fisiológicas diferentes (para mais informações veja Med.up.pt, 2006)

Em resumo, a hemoglobina é uma metaloproteína globular, que contém 4 cadeias e possui um grupo heme ligado a cada uma das cadeias de globina. O ferro está ligado ao grupo heme. A formação da hemoglobina acontece no citoplasma dos eritroblastos.

O ferro chega pelo transportador- transferrina. Através de receptores específicos, o complexo ferro-transferrina liga-se à membrana da hemácia. A membrana então se invagina em alguns pontos, formando algumas vesículas com o ferro que penetrou e se desligou da transferrina, que por sua vez volta ao plasma sem o ferro para poder transportar outro átomo.

Esquema de transporte do ferro do plasma para o eritroblasto.

A produção do grupo Heme começa após a entrada de ferro na hemácia. Quando há excesso de ferro na célula, os eritroblastos são chamados de sideroblastos, e quando nos eritrócitos, siderócitos. Essa síntese do grupo heme conta ainda com a participação de muitas enzimas. Quando há defeitos na produção dessas enzimas, podem surgir várias patologias, chamadas porfirias.

Relembrando: o grupamento heme contém ferro e é a porção da molécula que se combina ao O2. Ele dá a cor à hemoglobina, pois proteínas contendo um ou mais grupos heme têm uma coloração entre o cor-de-rosa e o vermelho.
Estrutura do grupamento HEME

O grupamento heme é semelhante em todos os tipos de hemoglobina, além disso, também está presente na molécula de Mioglobina, que amplia a velocidade de difusão e “retém” oxigênio nos músculos. Ou seja, na hemoglobina, assim como na mioglobina, o ferro tem a função de ligar-se a uma molécula de O2. Porém em relação a estrutura proteica estas duas moléculas diferem bastante, pois a hemoglobina é um tetrâmero, enquanto a mioglobina é um monômero, além disso, suas cadeias polipeptídicas possuem apenas 18% de aminoácidos idênticos.
Comparação entre a Mioglobina e Hemoglobina

Outra proteína contendo o grupamento heme foi descoberta no cérebro e por isso batizada de neuroglobina. Em 2003, foi descoberta a estrutura 3D da neuroglobina humana, que é uma molécula semelhante a mioglobina, ou seja é monomérica.
Representação da Neuroglobina

A função da neuroglobina é aumentar a concentração de O2 no cérebro. Isto é vital considerando-se que apesar do Cérebro representar apenas 2% da massa do corpo humano ele consome 20% de todo o O2 transportado pela hemoglobina.

A ligação do oxigênio à hemoglobina muda em 15° sua estrutura quaternária, aproximando as subunidades  e estreitando o canal central da hemoglobina. Este rearranjo estrutural é um elemento crucial no comportamento de ligação entre o O2 e a hemoglobina.

Comparação entre a desoxiemoglobina e oxiemoglobina

A ligação do O2 à hemoglobina segue um traçado sigmoide, que caracteriza uma ligação cooperativa. Isso significa que a ocupação de um sítio pelo ligante afeta as seguintes ligações. No caso do O2 a primeira ligação aumenta a afinidade da hemoglobina pelo O2 nos demais sítios de ligação.

Efeito Bohr (pH)

Observações: 

1- Normalmente cerca de 97% de todo O2 transportado dos pulmões para os tecidos são transportados em combinação química com a hemoglobina, sendo que os três restantes estão dissolvidos na água do plasma;

2- Quando 100% da Hb esta ligada ao O2, a concentração de O2 é transportado em 20% ou seja, 100ml de sangue para 20mm de O2;

3- A uma PO2 de 104mmHg, 99% do O2 é transportado pela proteína Hb.

Função tampão da hemoglobina

A Hemoglobina funciona como um tampão de O2 tecidual, ou seja, ela é responsável pela estabilização da pressão de O2 no plasma e nos tecidos.

Nos tecidos a PO2 normal é de cerca de 40mmHg, quando o sangue chega nos tecidos a sua pressão varia de acordo com o seu metabolismo, quando a PO2 cai a concentração de Hemoglobina também cai.

Quando a concentração de O2 da atmosfera se modifica acentuadamente o efeito tampão da Hb entra em ação, mantendo as pressões de oxigênio tecidual e sanguínea quase constantes, tanto na altitude, onde a PO2 dos alvéolos pode cair pela metade, ou quando mergulhamos a altas profundidades onde a PO2 nos alvéolos pode aumentar cerca de até 10 vezes.

Em síntese: mesmo que a pressão alveolar venha a se elevar até 500mmHg cerca de 5 vezes o seu valor normal, a saturação de oxiemoglobina nunca pode passar de 100%, ou seja, apenas 03% acima de seu valor normal que é 97%. Como o fluxo sanguíneo continua, ao passar pelos capilares teciduais a hemoglobina perde cerca de 05mm de O2, o que automaticamente reduz a PO2 do capilar para um valor que é apenas alguns mm do valor normal de 40mmHg.

Para o metabolismo celular é necessária apenas à presença de pequena pressão de O2, para que ocorram as reações químicas intracelulares normais, sendo necessário uma PO2 de apenas 1mmHg para que a PO2 deixe de ser um fator limitante para as reações enzimáticas das células.

O Efeito Bohr é o desvio da sigmoide de liberação do O2 para a direita ou para a esquerda, significando uma redução ou aumento da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio em função do pH, temperatura ou pressão do CO2. Esta propriedade da hemoglobina foi descrita pela primeira vez em 1904 pelo fisiologista dinamarquês Christian Bohr (pai do físico Niels Bohr).

Quando ocorre redução do pH, aumento da concentração de dióxido de carbono ou aumento da temperatura a curva sigmoide sofre um desvio para a direita, diminuindo a afinidade da Hemoglobina pelo O2.

Quanto maior o metabolismo celular mais CO2 será liberado pela célula, que necessitará de uma maior quantidade de O2. O aumento da temperatura do sangue que também favorece o desvio para a direita aumenta o transporte de O2 para os tecidos durante os períodos de maior atividade celular.

Efeito Bohr (temperatura)

Por outro lado, um desvio para a esquerda atrapalha a dissociação da Hb diminuindo a quantidade de O2 liberado, ele ocorrerá, por exemplo, em situações de aumento do pH.

O aumento dos níveis de dióxido de carbono no sangue também pode levar a uma diminuição do pH por causa da equilíbrio químico entre prótons e dióxido de carbono. Isto ocorre porque as hemácias possuem a enzima anidrase carbônica que catalisa a reação H2O + CO2, que formara acido carbônico que por sua vez se dissociará em íons bicarbonato e H+, reduzindo o pH, induzindo a liberação do O2 (todo este processo ocorre dentro da hemácia). Dessa forma, ele fornece um mecanismo pelo qual os músculos muito ativos podem ser supridos com O2 adicional.

O CO2 se dissolve bem no sangue, com uma facilidade muito maior que o O2, consequentemente a pressão do CO2 será também bem menor que a do O2. Já a concentração de CO2 é muito maior que a de O2 (por isso sua concentração é mais importante que a de O2).

Na circulação parte de todo CO2 é transportado na forma de bicarbonato dentro da hemácia (maior parte), também na forma liquida no sangue e por ultimo ligado a hemoglobina Hb-CO2 (carboxiemoglobina): 70% na forma de bicarbonato dentro da hemácia; 23% Hb-CO2 e 07% CO2 dissolvido no plasma.

Uma hiperventilação não aumenta a concentração de O2 no sangue, a não ser que se aumente o numero de hemoglobinas, já que praticamente todo O2 é transportado pela hemoglobina. Por isso, o maior problema é o acumulo de CO2, já que a maior parte dele é transportada no citoplasma da hemácia sem acoplamento com a hemoglobina.

Porém, há outros fatores além da concentração de CO2, pH e temperatura que afetam a curva de dissociação da oxiemoglobina.

Na hemoglobina de mamíferos há o composto BPG (D-2,3 bifosfoglicerato) que diminuiu a afinidade da hemoglobina pelo O2. Isso facilita a liberação deste gás nos tecidos. Já a hemoglobina fetal (F)tem menor afinidade pelo BPG, aumentando sua afinidade pelo O2 e facilitando a transferência do O2 da mãe para o feto.

Hemoglobinas anormais:
A Hemoglobina anormal mais bem estudada é a hemoglobina S responsável pela anemia falciforme. Nesta hemoglobina há a substituição de um glutamato (Glu) por uma valina (Val) nas posições 6 das cadeias beta.

Em baixas pO2 a desoxiemoglobina S encaixa sua cadeia lateral de Val em uma concavidade hidrofóbica na superfície de outra desoxiemoglobina, formando um polímero linear que altera o formato da hemácia de arredondado flexível para a forma de foice rígida.


O risco de polimerização é maior quando os eritrócitos passam pelos capilares. As hemácias alteradas não conseguem passar facilmente pelos capilares, bloqueando o fluxo de O2 para alguns tecidos, resultando em morte tissular. Além disso, a fragilidade mecânica das células deformadas resulta em anemia hemolítica.


Esta é uma das doenças hematológicas herdadas mais comuns em todo o mundo, atingindo expressiva parcela da população dos mais diferentes países. Esta doença surgiu nos países do centro-oeste africano, da Índia e do leste da Ásia, há cerca de 50 a 100 mil anos, entre os períodos paleolítico e mesolítico (17, 22).


O fato que motivou a mutação do gene da hemoglobina normal (HbA) para o gene da hemoglobina S (HbS) ainda permanece desconhecido. A substituição pontual de uma base nitrogenada, timina por adenina (GAT  GTT), no sexto códon do éxon 1 no DNA do cromossomo 11, ocasiona o surgimento dessa hemoglobina patológica.

Aspectos evolutivos das hemácias dos mamíferos.
A hemoglobina dos vertebrados está contida nos glóbulos vermelhos do sangue, denominados de eritrócitos ou hemácias.
O Eritrócito elimina seu núcleo na etapa final de formação, pouco antes de ser lançado na corrente sanguínea.
 Com o surgimento dos mamíferos, o núcleo dos eritrócitos foi eliminado numa determinada fase do desenvolvimento da sua gênese. Esta perda do núcleo deu mais espaço ao eritrócito, permitindo ser preenchido com 280 milhões de moléculas de hemoglobinas, em média, e adaptar-se a várias formas durante a circulação: bicôncava ou em projétil, entre outras (veja figura abaixo).
Modificação da forma da hemácia: a- bicôncova; b-projétil

Esses fenômenos de mudanças de formas são encontrados exclusivamente no sangue de mamíferos, cujo processo facilita a liberação de oxigênio e a captação de CO2.

CONTROLE DA RESPIRAÇÃO
O controle da respiração é feito por duas vias:

1- Voluntária: controle das atividades da musculatura estriada esquelética.

2- Metabólica: relacionado com a química do sangue para garantir a respiração.

Por exemplo, podemos prender a respiração através do controlador voluntário, mas após algum tempo o controlador metabólico supera em número de estímulos o controlador voluntário, realizando assim a inspiração.

O SNA (sistema nervoso autônomo) controla todas as vísceras com exceção do pulmão, o único lugar onde se tem musculatura lisa no pulmão é nos brônquios, o que possibilita ao SNA fazer a bronquiodilatação e contrição. O restante do pulmão é controlado por musculatura estriada esquelética (MEE), que promove a ventilação.

Para o controle metabólico há quimiorreceptores que detectam alterações de pH, PaO2, PaCO2 . Os quimiorreceptores centrais detectam a PaCO2 e pH no liquor, enquanto os quimiorreceptores periféricos detectam alterações de PaCO2, PaO2 e pH no sangue. A cada respiração que realizamos os receptores periféricos e centrais entram em ação. Caso não haja estimulo para a respiração, ela não ocorre.

Referências, fontes das ilustrações e links:
1- Fisiologia. Kit.Net. Transporte de O2 e CO2 no sangue.
2- GALIZA NETO, Gentil C. ; PITOMBEIRA, Maria S. Aspectos moleculares da anemia falciforme. J. Bras. Patol. Med. Lab. vol.39 no.1 Rio de Janeiro, 2003,  acesso em 11/06/2010.
3- MENDES, C. ; COUTO, P. ; MIRANDA, P. ; FERREIRA, R. A minha proteína favorita, 2006
4- Pearson higher education: Heme 
5- Pharmacological Reviews December 1, 2002 vol. 54 no. 4 561-587.
6- REGATIERI, F. L. F. Fisiologia do Sistema Respiratório, Anestesiologia, 2003.
7- VOET, D. ; VOET, J. ; PRATT, J.W. Fundamentos de Bioquímica: a vida em nível molecular. 2ed. Porto Alegre : ARTMED, 2008.
8- Wikipedia: Profirina
9- Wikipedia: Neuroglobina 
10- Wikipedia: Bohr effect 
11- NAOUM, P. C. Biologia Evolutiva da Hemoglobina.

2 comentários:

  1. Anônimo25/4/12

    O texto me ajudou muito na prova de bioquimica, foi de fácil entendimento

    ResponderExcluir
  2. Anônimo25/7/12

    o texto me ajudou no vestibular

    ResponderExcluir

Related Posts with Thumbnails