As bases genéticas da obesidade

por Gladis Franck da Cunha

Monalisa de Fernando Botero

 O acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo é, em grande parte, resultado de um excesso de ingestão de gordura ou de carboidrato, comparada com o gasto de energia.

O desequilíbrio crônico entre a ingestão e sua utilização aumenta a massa do tecido adiposo de duas formas:
1- Aumento do número de adipócitos;
2- Aumento do tamanho dos adipócitos.

Estudos feitos em animais e humanos mostram que a percentagem de gordura corporal corresponde, aproximadamente, ao conteúdo de gordura da dieta, indicando a forte influência dos hábitos alimentares. Porém, alguns casos de obesidade são claramente consequências de distúrbios inatos na capacidade de metabolizar os combustíveis ou de controlar devidamente a sensação de apetite.

A maioria dos animais tende a manter um peso corporal estável se receber uma ração balanceada. O mesmo pode-se dizer dos ser humano, quando utiliza, basicamente, uma dieta equilibrada em relação às quantidades de carboidratos, proteínas, fibras, vitaminas e reduzida ingestão de alimentos industrializados. Ou seja, normalmente, os animais, incluindo os humanos, mesmo se tiverem acesso livre aos alimentos, comerão somente o necessário para manter o peso saudável.

Contudo, camundongos homozigotos para o gene da obesidade (ob/ob) possuem o dobro do peso de camundongos normais (OB/OB), porque se alimentam excessivamente quando têm livre acesso a quantidades ilimitadas de alimentos.

Camundongo ob/ob (esq) e OB/OB (dir)

Os camundongos obesos carecem do produto do gene da obesidade a leptina (do grego leptos = magro). O gene ob, além de indutor de obesidade, também causa a diabetes em camundongos.

A leptina é um hormônio que age no Sistema Nervoso Central, em particular no hipotálamo, inibindo o consumo alimentar em longo prazo e estimulando o gasto energético. Vários trabalhos têm demonstrado uma relação de tal hormônio com diferentes tipos, intensidades e volumes de exercício físico.

Desenho esquemático de adipócitos

Esta proteína é produzida pelos adipócitos, assim, em camundongos normais, os níveis plasmáticos de leptina aumentam com o ganho de peso e diminuem com a perda, levando ao controle do comportamento de ingestão de alimentos. Ela também é produzida por outros tecidos de órgãos como: estômago, músculo esquelético, fígado, coração, glândulas mamárias e placenta.

Sem leptina, os camundongos comem excessivamente, tornando-se obesos. Por isso, ela tem sido considerada um sinalizador de saciedade nos Centros de comando do apetite. O aumento dos níveis de leptina estimula a produção de hormônios peptídeos anorexigênicos (POMC/CART) e inibe os neurônios orexígenos (AgRP/NPY), resultando em diminuição do apetite e aumento do metabolismo.

O gene OB somente ficou conhecido em 1994, quando foi isolado e clonado. Em camundongos ob/ob, duas mutações separadas do gene ob, resultam ou em um códon prematuramente parado ou na ausência do RNAm da leptina.

Contudo, esta base genética simples dos camundongos não se aplica para a maioria dos seres humanos obesos, pois os níveis de leptina aumentam com o aumento da gordura corporal. Então a falta de saciedade em humanos parece estar mais associada a uma espécie de “resistência à leptina”, devida, talvez, a uma redução nos níveis de receptor no cérebro ou à saturação do transportador da leptina através da barreira sangue-cérebro.

Esta resposta reduzida à leptina, leva o hipotálamo a aumentar a produção de um outro neurotransmissor, o neuropeptídio Y, que estimula o apetite, levando à obesidade.

A leptina também afeta a regulação de outros genes, através da síntese da UCP-1 que promove uma liberação de noradrenalina e estimula a expressão do gene UCP. O produto do gene UCP ativa o consumo de lipídios da gordura marrom, que promovem a produção de calor sem a necessidade de gasto energético, ou seja, através da gordura marrom um indivíduo gasta calorias sem necessidade de aumentar a atividade física. É através desse mecanismo que as ursas polares conseguem dormir durante o inverno do ártico sem ficarem hipotérmicas.

Sabe-se que outros hormônios peptídicos, além da leptina, também estão envolvidos no controle do apetite. A insulina também é reconhecida como um hormônio capaz de auxiliar a regulação do apetite. Atuando em receptores no hipotálamo, que regula a fome, inibindo a secreção do neuropeptídio Y.

A grelina é um peptídeo estimulador do apetite, produzido pelo estômago vazio. Ela parece estimular a produção do neuropeptídio Y, fazendo parte de um controle de apetite de curta duração.

Já o trato intestinal secreta um hormônio supressor do apetite, chamado PYY. Em experimentos com animais e seres humanos, uma infusão desse peptídeo reduziu a ingestão de alimento pela inibição da formação do neuropeptídeo Y.

Os adipócitos também secretam o polipeptídio resistina, que tem a capacidade de bloquear a ação da insulina sobre os adipócitos.
Sua produção parece ser maior no tecido adiposo abdominal do que no subcutâneo.

 Na imagem abaixo a barriga da esquerda indica maior porcentagem de gordura abdominal, enquanto a da direita tem maior porcentagem de gordura subcutânea.

Os progressos científicos indicam que existe uma base genética transmissível, implicada na manutenção de um peso corporal estável, através dos seguintes mecanismos:

1) no controle de peptídeos e monoaminas implicados na regulação do apetite;

2) nas variações do metabolismo basal, no efeito termogênico dos alimentos ou na atividade física espontânea; 

3) na regulação da utilização metabólica dos nutrientes energéticos, para suprir as necessidades do organismo.

O aumento mundial da prevalência da obesidade atribui-se principalmente às mudanças nos estilos de vida (aumento do consumo de alimentos ricos em gordura, redução da atividade física, etc.), que incidem sobre uma susceptibilidade ou predisposição genética para ser obeso.

Esta predisposição deve ter sido vantajosa durante a evolução dos seres humanos, pois os períodos de escassez eram frequentes e que tinha capacidade de ganhar peso facilmente sobrevivia melhor aos períodos de fome. Porém no contexto contemporâneo em que os períodos de escassez são raros e os alimentos são hipercalóricos ETA havendo uma epidemia de obesidade.

Nos EUA 36% da população está obesa e 30% está com sobrepeso, restando um percentual de apenas 44% de indivíduos normais e magros.

A coexistência de obesidade em vários membros de uma mesma família confirma a participação da herança genética na incidência da obesidade. A probabilidade de que os filhos sejam obesos quando os pais o são, foi estimada em alguns estudos, entre 50% e 80%.

Os estudos de gêmeos, assim como de associação genética, confirmam a tese de que o risco de obesidade é superior nos descendentes de pessoas obesas. As investigações também indicam que a obesidade pode ser uma característica de doenças autossômicas dominantes, recessivas e ligadas ao cromossoma X.

Vizinhos de útero

 Além disso, diversas síndromes estão relacionadas a quadros de obesidade (MARQUES-LOPES et al. 2004).

Estudos experimentais, também permitiram identificar alguns genes relacionados com a obesidade. Diversas investigações, utilizando diferentes protocolos e metodologias, identificaram mais de 430 genes e diversos marcadores genéticos relacionados à obesidade, permitindo a construção do mapa genético abaixo.

A participação dos diversos genes no desenvolvimento da obesidade pode afetar o controle do apetite, o gasto energético e a regulação termogênica, assim como a utilização metabólica de substratos combustíveis.

A utilização de diferentes protocolos de investigação permitiu revelar a existência confirmada de, pelo menos 30, genes envolvidos na obesidade e a possibilidade da implicação de mais alguns.

Evolutivamente, a tendência à obesidade é um caráter melhor do que o oposto. O exemplo de Lizzie Velasquez, que necessita 60 refeições por dia, ingerindo mais de OITO MIL CALORIAS, indica que a condição genética de não engordar é deletéria e em épocas de escassez as pessoas com o mesmo fenótipo não conseguiriam passar da primeira infância.

Lizzie Velasquez

Perspectivas de tratamento da obesidade:

O fundamento teórico de uma nova estratégia terapêutica consiste em incorporar um gene ou fragmento de DNA no interior de determinada célula. Esta técnica poderia permitir o tratamento genético da obesidade, nos casos em que a causa seja a ausência ou deficiência de um gene implicado na sua etiologia; isto se faria mediante a substituição ou incorporação de um determinado gene cuja atividade seja deficiente ou inadequada.

Por ora, a obesidade é uma doença que deve ser tratada de forma interdisciplinar, envolvendo os aspectos bioquímicos, psicológicos e culturais dos pacientes.

por Nutriway

Uma reeducação alimentar ainda é o tratamento mais adequado, não devendo ser substituído por nenhum outro, apenas associado a outras abordagens.

Em resumo, se estamos vivendo numa época de extrema abundância de hipercalóricos, precisamos, voluntariamente, seguir uma dieta equilibrada e de baixas calorias, que, comprovadamente, está associada a um aumento da longevidade.

Experimentos com camundongos indicaram que mesmo que a restrição calórica comece tardiamente – no início da meia idade do camundongo – ela provoca um aumento de 10% a 20% na duração da vida e reduz o desenvolvimento de tumores malignos.

O dado interessante é que de 1900 para cá, os avanços na medicina apesar de terem aumentado a vida média da população, não alteraram o valor de duração máxima da vida.

É importante ressaltar que para não prejudicar a saúde, uma dieta hipocalórica deve ter alto valor nutricional (BLOGPAEDIA, 2008).

Leituras complementares:
O Tecido Adiposo. 
Leptina: o hormônio da obesidade!
Referências e links:
1- CAMERON, L. C. ; PRADO E. S. ; FREITAS-DIAS, R. LEPTINA PARA CONTROLE DO APETITE. Proximus Tecnologia, 2009.
2- CUNHA, I.M. Uma dieta de restrição calórica pode aumentar a longevidade? Blogapaedia, 2008. 
3-IZAC, D. D. (Nutriway) Alimentação saudável na infância e adolescência. Jornal Conversa Pessoal. Ano VIII - Número 97 - dezembro – 2008.
4- MARQUES-LOPES, I. ; MARTI, A.; MORENO-ALIAGA, M. J.; MARTÍNEZ, A. Aspectos genéticos da obesidade. Rev. Nutrição,vol.17no.3 Campinas July/Sept. 2004.
5- VOET, D. ; VOET, J. ; PRATT, J.W. Fundamentos de Bioquímica: a vida em nível molecular. 2ed. Porto Alegre : ARTMED, 2008.