Alterações cromossômicas humanas.

por Gladis Franck da Cunha

Os seres humanos, assim como os demais animais, dependem da estabilidade do número e formato dos cromossomos para o desenvolvimento físico e mental harmonioso, bem como para uma fecundidade normal.

Os genes estão contidos nos cromossomos, eles são regiões específicas da molécula de DNA, assim qualquer mudança na quantidade ou estrutura dos cromossomos altera a expressão dos genes e pode produzir um indivíduo inviável ou anormal.

As alterações cromossômicas não são sempre negativas, assim como as mutações nos genes elas podem propiciar a evolução das espécies. Por exemplo, do ponto de vista citogenético, os seres humanos têm 46 cromossomos (23 pares), enquanto que os chimpanzés, nosso parente mais próximo, possuem 48 (24 pares).

Chimpanzé ou Homem: quem evoluiu mais?

Através de técnicas de bandeamento cromossômico verifica-se que os cromossomos destas duas espécies são muito parecidos, indicando a origem comum. Essas técnicas ainda possibilitaram deduzir que o cromossomo humano número 2 resultou de uma translocação Robertosoniana ou de uma fusão cêntrica entre os cromossomos 12 e 13 do chimpanzé. Ou seja, embora tenhamos um cromossomo a menos, a quantidade de DNA é praticamente a mesma entre homens e chimpanzés.

Na evolução dos vegetais é bastante frequente a presença de alterações cromossômicas numéricas muitas originadas de técnicas de melhoramento genético. Por exemplo, o moranguinho que utilizamos hoje tem oito vezes o número de cromossomos da espécie ancestral, enquanto que no trigo esse número é seis vezes maior do que na espécie ancestral.

As alterações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais.

Alterações cromossômicas numéricas.
Elas se caracterizam por alterações no número de cromossomos do cariótipo normal da espécie. Podem ser de dois tipos:

1-Euploidias: são alterações que envolvem todo o genoma. Ou seja, nas euploidias o número de cromossomos dos gametas (número HAPLOIDE) é multiplicado além de duas vezes ou aparece apenas uma vez.

Para entendermos as euploidias vamos lembrar do número normal de cromossomos das espécies com reprodução sexuada:

Gametas – são as células reprodutivas: óvulos ou espermatozoides. Os gametas possuem o número haploide (n) de cromossomos da espécie. Neste caso, cada cromossomo aparece em dose única. Na espécie humana, os gametas são constituídos por vinte e três cromossomos, um de cada tipo (n = 23).

Esquema de gametas humanos com indicação do número haploide.

Células somáticas – são as células que formam os tecidos e órgãos (do grego somatikós = relativo ao corpo). Elas possuem o número diploide (2n) de cromossomos da espécie. Neste caso, cada cromossomo aparece em dose dupla.

Na espécie humana, as células somáticas são constituídas por quarenta e seis cromossomos, ou seja, vinte e três pares, dois de cada tipo (2n = 46). Estas células resultam da multiplicação da célula ovo ou zigoto, formada na fecundação do óvulo pelo espermatozoide.

Formação do zigoto os pronúcleos estão se fundindo.

Números maiores que o diploide são alterações numéricas ou poliploidias. 

Tipos de euploidias:
Haploidia (n) de células somáticas – nesta alteração as células somáticas tem o mesmo número de cromossomos dos gametas, sendo considerada anormal quando as células somáticas são diploides. Neste caso os indivíduos haploides são pequenos e estéreis. Este tipo de alteração não ocorre na espécie humana. Em algumas espécies a haploidia é normal, como nas abelhas que os zagões são haploides.

Zangão gigante asiático

 Poliploidia (xn) são representados por três ou mais genomas: TRIPLOIDIA (3n), TETRAPLOIDIA (4n), PENTAPLOIDIA (5), etc. As poliploidias são raríssimas nos animais, mas relativamente comuns em plantas.

Na espécie humana, casos de TRIPLOIDIA ou TETRAPLOIDIA são observados em abortos espontâneos. A triploidia é a alteração cromossômica mais frequente em abortos do primeiro trimestre de gestação humana, ocorrendo em aproximadamente 2% das concepções. Os raros casos de indivíduos triploides (3n) que chegaram a termo eram natimortos ou tiveram morte neonatal.

A triploidia pode ocorrer como resultado da fertilização de um óvulo normal haploide por 2 espermatozoides normais (dispermia), da fertilização de um óvulo diploide (erro na meiose materna I ou II) por um espermatozoide haploide, ou da fertilização de um óvulo haploide por um espermatozoide diploide (erro na meiose paterna I ou II). Em 60-70% dos casos é o resultado da presença de um conjunto extra de cromossomos paternos por dispermia.

Células somáticas poliploides podem ser encontradas no fígado e na medula óssea, bem como em tumores sólidos e leucemias.

2- Aneuploidias: são alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par, dando origem a múltiplos não exatos do número haploide característico da espécie. Elas podem resultar da não disjunção ou não separação de um ou mais cromossomos durante a anáfase I ou II da meiose ou da anáfase das mitoses do zigoto. É mais comum resultar de problemas na meiose.

A causa deste fenômeno é desconhecida. 
Sabe-se que na espécie humana os cromossomos acrocêntricos apresentam maior risco de não disjunção.
Outro mecanismo é a perda de um cromossomo devido a problemas de “atraso” na anáfase, impedindo que o cromossomo chegue a tempo de ser incluído no novo núcleo.

PRINCIPAIS ANEUPLOIDIAS HUMANAS

a) NULISSOMIAS – quando hpa perda de dois membros de um mesmo par (2n-2). As nulissomias são letais.

b) MONOSSOMIA: quando há perda de um cromossomo do par (2n-1). São, em geral, letais porque a perda de material genético é muito mais deletéria do que o excesso.

Todavia há a exceção da monossomia do cromossomo X, que provoca a Síndrome de Turner, cujos indivíduos são viáveis e sempre do sexo feminino. É a segunda síndrome mais comum da espécie humana sua incidência é de 1 para cada 2.500 nascimentos.

As portadoras apresentam baixa estatura, órgãos sexuais (ovários e vagina) e caracteres sexuais secundários (seios) poucos desenvolvidos (por falta de hormônios sexuais), tórax largo em barril, pescoço alado (com pregas cutâneas bilaterais), má-formação das orelhas, maior frequência de problemas renais e cardiovasculares, e é quase sempre estéril (os ovários não produzem óvulos), mas alguns casos de sucesso reprodutivo foram relatados.

A baixa estatura é característica da Síndrome de Turner

Muitos pais de meninas com Turner enfrentam problemas de alimentação com suas filhas durante o primeiro ano de vida, tais como regurgitação e, ocasionalmente, vômitos. É importante notar que estes problemas frequentemente desaparecem no segundo ano de vida.

Monossomia do cromossomo 21 são raras. Supõe-se que a maior parte dos 6 casos de recém nascidos com monossomia do 21, descritos no anos 70 ou início dos anos 80, foram erros de diagnóstico devido às dificuldades técnicas de bandeamento cromossômico que impediam a identificação de translocações desse cromossomo em cromossomos maiores. Atualmente, a monossomia do 21 tem sido observada apenas em abortos espontâneos. Em recém-nascidos foram observados apenas casos de mosaicos com monossomia do 21.

c) TRISSOMIA: quando um mesmo cromossomo se apresenta repetido três vezes (2n +1). Elas são as alterações cromoômicas mais importantes sob o ponto de vista clínico por se constituírem na maioria da alterações numéricas da espécie humana. Estão associadas a malformações múltiplas e deficiência mental.

Exemplos:
TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21 ou Síndrome de Down. Com base no Censo 2000 - IBGE, há 300 mil portadores de síndrome de Down no Brasil. Esta é a síndrome mais comum na espécie humana com 1 a 2 afetados por 1000 nascimentos. Muitas das características da síndrome de Down também estão presentes em pessoas com um padrão cromossômico normal. Elas incluem a prega palmar transversa com uma prega na palma da mão, em vez de duas, olhos com formas diferenciadas devido às pregas nas pálpebras, membros pequenos, tônus muscular pobre e língua protrusa, uma flexibilidade excessiva nas articulações por frouxidão dos ligamentos, etc.

Os afetados pela síndrome de Down possuem maior risco de sofrer defeitos cardíacos congênitos, doença do refluxo gastroesofágico, otites recorrentes, apneia de sono obstrutiva e disfunções da glândula tireóide. Pessoas com síndrome de Down podem ter uma habilidade cognitiva abaixo da média, geralmente variando de retardo mental leve a moderado. Um pequeno número de afetados possui retardo mental profundo. Mosaicos são menos afetados.

Cerca de 5% dos portadores da Síndrome de Down não apresentam 3 cromossomos 21 individualizados, mas sim um par normal mais a translocação da maior parte desse cromossomo em um outro cromossomo, geralmente, em fusão cêntrica com os cromossomos 14, 13, 15, 21 e 22.

TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18 ou Síndrome de Edwards. As características principais da síndrome são: atraso mental, atraso do crescimento e, por vezes, malformação grave do coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital e o pavilhão das orelhas apresenta poucos sulcos. A boca é pequena e o pescoço geralmente muito curto. Há uma grande distância intermamilar e os genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior que os outros e flexionado sobre o dedo médio.

Os pés têm as plantas arqueadas e as unhas costumam ser hipoplásticas. A esperança de vida para as crianças com síndrome de Edwards é baixa, mas já foram registrados casos de adolescentes com 15 anos portadores da síndrome.

Outras TRISSOMIAS HUMANAS: do cromossomo 13 ou síndrome de Patau; do cromossomo 8 ou Trissomia C; do cromossomo 9; do cromossomo 22; Trissomia parcial do 22 (22q-) ou síndrome do olho de gato.

Síndrome do Olho de Gato

Nos cromossomos sexuais se observam as seguintes trissomias: XXY ou Klinefelter e variantes; Triplo X e variantes; duplo Y e variantes.

 d) TETRASSOMIA: quando um cromossomo está representado quatro vezes (2n + 2). Exemplo síndrome do Tetra X (48, XXXX).

e) TRISSOMIA DUPLA: quando dois cromossomos de pares diferentes apresentam trissomia (2n +1 + 1) Exemplo: 48, XXY + 21

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS

Cromossomos Humanos: no par 1 verifica-se a presença de inversão pericêntrica.

Tais alterações envolvem mudanças na estrutura dos cromossomos como resultado de quebras cromossômicas (em geral duas) em um ou mais cromossomos. Estas quebras podem ocorrer espontaneamente ou serem causadas por agentes externos como radiações, drogas, vírus, etc.

1- DELEÇÕES ou DEFICIÊNCIAS: são perdas de segmentos cromossômicos. Elas podem resultar de uma quebra no caso de terminais ou de duas quebras, quando são intersticiais, ou seja, ocorrem no interior dos braços cromossômicos. Quando tais deficiências são acentuadas podem se tornar letais ou provocar síndromes muito graves como a Síndrome do Miado de Gato, pois acabam resultando na perda de muitos genes.

Deleção no cromossomo 5 humano

Outra causa de deleções pode ser a permuta desigual durante a Meiose I. Neste caso, são produzidos dois tipos de alterações: deleção e duplicação.

Permuta desigual produz duplicação e deleção

2- DUPLICAÇÃO: é a repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento no número de genes. A maioria resulta de permutas desiguais (imagem acima). Elas são mais comuns e menos deletérias do que as Deleções porque o excesso de genes é menos prejudicial do que a falta.

3- CROMOSSOMO EM ANEL: é um cromossomo circular que resulta da perda dos dois telômeros. Este tipo de cromossomo é instável durante a divisão celular. Meninas com o cromossomo X em anel apresentam características semelhantes à Síndrome de Turner.

Cromossomo em anel

4- ISOCROMOSSOMO: forma-se, quando a divisão do centrômero durante a Anáfase se dá transversalmente.

5- INVERSÃO CROMOSSÔMICA: é uma reorganização da sequencia de genes no cromossomo. Ocorre após duas quebras e giro de 180° do segmento antes da refusão ao cromossomo.

As inversões podem ser paracêntricas, quando não envolvem o centrômero, ou pericêntricas quando o segmento invertido contém o centrômero.

Na espécie humana as inversões acarretam gametas defeituosos, sempre que haja permuta dentro da alça de inversão.

Formação de inversão cromossômica.

6- TRANSLOCAÇÃO: em geral, é a troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. Surgem após quebras em dois cromossomos diferentes, seguidas da troca dos segmentos quebrados. Também, com menor frequência, pode haver transferência de segmentos de um braço para outro de um mesmo cromossomo.

Translocação recíproca entre os cromossomos humanos 9 e 22.

As translocações podem ser RECÍPROCAS ou NÃO RECÍPROCAS, no primeiro caso há trocas de segmentos, já no segundo caso somente um dos cromossomos ou braços recebe o segmento translocado.

Sarcoma de Ewing relacionado á translocação 11/22

7- TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA OU FUSÃO CÊNTRICA: é um tipo especial de translocação entre os braços q de cromossomos acrocêntricos. Resultam de translocações após quebras muito próximas aos centrômeros. Uma porcentagem dos portadores da Síndrome de Down no Brasil possuem 46 cromossomos, mas também têm uma translocação 14/21 o que equivale a uma trissomia do 21.

Leituras complementares:
Cromossomos, cromatina e genes.
Ciclo vital I - meiose.
Modelos em crochê para entender as inversões cromossômicas.

Referências e links:
1- BORGES-OSÓRIO, M.R. Genética Humana. Porto Alegre: Artes Médicas: Ed. Da Universidade, 1993.
2- BRANCATI, Francesco ; MINGARELL,I Rita ; DALLAPICCOLA, Bruno. Recurrent triploidy of maternal origin. European Journal of Human Genetics (2003) 11, 972–974. Published online 24 September 2003 em: http://www.nature.com/ejhg/journal/v11/n12/full/5201076a.html
3- Enciclopédia Ilustrada de Saúde! 
4- KANTEK, Daniel Luis Zanella. Homo troglodytes? - Apontamentos sobre a relação evolutiva entre homens e chimpanzés. 2005. Disponível em:http://www.forumnow.com.br/vip/mensagens.asp?forum=15836&grupo=248034&topico=2766561&pag=1
5- MEDGEN. MONOSOMY 21 MOSAICISM.
6- MEDGEN. Turner's Syndrome (X Monosomy, Gonadal Dysgenesis).
7- NEWS.MED.BR, 2008. Descobertas mudanças no desenvolvimento dos embriões que levam à Síndrome de Down, segundo estudo do American Journal of Human Genetics. Disponível em: http://www.news.med.br/p/medical-journal/22960/descobertas+mudancas+no+desenvolvim.htm Acesso em: 3 abr. 2011.
8- VIEIRA-NETO, Eduardo ; ZINGONI, Luiz Fernando ; FONSECA, Armando A. Triploidia Fetal Associada à Diminuição da Subunidade b e do Estriol Não-Conjugado no Soro Materno (Relato de caso). Rev. Bras. Ginecol. Obstet. vol.21 no.4 Rio de Janeiro Mai 1999. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-72031999000400009&script=sci_arttext
9- WIKIPEDIA. Síndrome de Turner.
10- WIKIPEDIA. Síndrome de Down. 
11- WIKIPEDIA. Síndrome de Edwards. 
12- 3F – Síndromes XYY e outras.
13- Descrição de várias síndromes genéticas ou não em: http://projecto12anovinhais.blogspot.com/

Fontes das imagens:
Formação do zigoto: MATOS, Alssandra M. ICSI (INJEÇÃO INTRA-CITOPLASMÁTICA DE ESPERMATOZÓIDES).
Zangão gigante asiático ou vespa mata-iaque: SANTOS, Igor. Índice Igor da ferroada que você não quer levar. 
Síndrome de Down - FRANCES WISEMAN (Entrevista). 
Pé característico da síndrome de Edwards Cultura mix
Olho característico da síndrome do olho de gato. 'Cat eye syndrome' makes eyes look feline por Stacy Lipson.
Cromossomo 5 deletado - Figure ©2002 by Griffiths et al– Síndrome do miado de gato (cri-du-chat) 
Cromossomo em anel 
Isocromossomo 
Inversão cromossômica: Starting “The Modern Synthesis”: Theodosius Dobzhansky.
Tipos de inversão – Genetics Home Reference 
Cromossomo 1 com inversão pericêntrica – TeLiga
Translocação recíproca 9/22 – UNESP 
Sarcoma de Ewing relacionado á translocação 11/22. SAIBA TUDO SOBRE DOENÇAS RARAS. 
Fusão cêntrica – Biology 210 (Genetics)