11 outubro, 2007

Homeostase e homeorrese na relação genoma/meio

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Piaget identifica dois tipos básicos de reequilíbrios que decorrem dos processos de interação entre organismo e meio: a homeostase e a homeorrese, que estão presentes em todos os níveis da organização vital e encontram paralelos no desenvolvimento cognitivo. A homeostase caracteriza a “permanência”, incluindo as regulações necessárias à manutenção do sistema em interação com um meio relativamente estável. A homeorrese representa a “transformação”, ou um equilíbrio dinâmico decorrente de novas contingências impostas por alterações acentuadas do meio, as quais produzem desequilíbrios tais, que somente uma reconstrução ou reestruturação podem reequilibrar.

Caso o genoma fosse uma estrutura “fechada” para a ação direta do meio, não seria observada a ocorrência de homeorrese nesse nível. Todavia, pesquisas sobre os processos adaptativos no nível molecular, envolvidos na ocupação efetiva de variados nichos ecológicos por peixes, têm evidenciado mecanismos genéticos de regulação que respondem diretamente às mudanças ambientais. Com base no estudo de proteínas e enzimas envolvidas no metabolismo respiratório de peixes da Bacia Amazônica, foram observadas diferentes estratégias de adaptação em resposta às pressões seletivas (Almeida-Val ; Val, 1990)[1]. Os autores verificaram que espécies do peixe tambaqui (Colossoma macropomum) do rio Solimões, que não são dotados de sistemas de respiração aérea, conseguem permanecer em águas extremamente pobres em oxigênio, graças à expansão do lábio inferior, que ocorre surpreendentemente poucas horas após os animais serem expostos às baixas tensões de oxigênio. Tal expansão do lábio lhes permite a captação do oxigênio nas camadas aquáticas mais superficiais.

Em determinadas épocas do ano, esses peixes apresentam variação nas isozímas da enzima LDH (lactato desidrogenase) relacionada com o metabolismo respiratório. O produto do loco LDH-A predomina em tecidos que suportam anaerobiose, como o músculo esquelético e seu aumento sazonal no coração, revela uma mudança no metabolismo do órgão no sentido de adaptá-lo às baixas concentrações de oxigênio.
O aumento de concentração de um tipo de proteína em determinadas épocas do ano evidencia uma resposta direta dos genes reguladores às alterações do ambiente, mostrando que o genoma não é uma estrutura fechada e isolada do meio.



As respostas ao meio, relacionadas aos processos de desenvolvimento ou de adaptação fenotípica, supõem um equilíbrio dinâmico, ou seja, uma homeorrese. Enquanto que os sistemas de reparo do genoma visam ao equilíbrio denominado homeostase, cujas regulações asseguram a manutenção e coordenação do conjunto.

De forma semelhante, os esquemas cognitivos se desenvolvem através de equilibrações e auto-regulações crescentes: homeostases e homeorreses. Piaget relacionava o desenvolvimento cognitivo às diferentes regulações, que deviam apresentar paralelos nas regulações orgânicas em todas as escalas. Em última análise, os esquemas cognitivos dependem sempre de coordenações nervosas e de coordenações orgânicas, logo, o conhecimento é, necessariamente, solidário com a organização vital no seu conjunto. Por outro lado, o autor afirmava que se o desenvolvimento cognitivo se dá graças às regulações destinadas a aumentar a informação e a resistir aos aumentos de entropia, é porque constituem um aspecto particular dos vastos sistemas reguladores, por meio dos quais, o organismo, no seu conjunto, conserva a sua autonomia e resiste igualmente às degradações entrópicas.

Um paralelo muito interessante, entre sistemas reguladores do genoma e desenvolvimento cognitivo, pode ser estabelecido a partir do deslindamento da geração da diversidade molecular dos anticorpos, que conferiu o Nobel de Medicina de 1987 a Susumu Tonegawa[2]. Os anticorpos são moléculas produzidas por células do sistema imunológico como resposta a um estímulo imunogênico, causado pela presença de algum antígeno estranho ao organismo. Numa analogia, o sistema imunológico constituir-se-ia no conjunto de "forças armadas" do organismo, defendendo-o de invasores os “não-eus” em relação a ele.

Como acontece isto?

Anticorpos
Todas as células, na sua membrana externa, apresentam proteínas específicas, as quais sinalizam ao organismo, em especial às células de defesa, que pertencem ao mesmo. Tais proteínas são uma espécie de "crachá" de identificação são o "eu-mesmo" do organismo e funcionam como antígenos quando entram em contato com algum organismo estranho. Isto ocorre, por exemplo, nos transplantes de órgãos e tecidos ou em infecções por microrganismos. Além disso, qualquer substância química estranha pode servir com antígeno, caso entre em contato íntimo com um organismo vivo.

Há uma extraordinária heterogeneidade de antígenos que podem ser reconhecidos pelos anticorpos. Este reconhecimento é feito pela ligação entre estruturas complementares de anticorpos e antígenos, ou seja, ao produzir anticorpos o organismo cria uma molécula específica capaz de se ligar ao antígeno presente na célula invasora. Dessa forma, os anticorpos se constituem num repertório de moléculas, potencialmente ilimitado, com capacidade de se combinar com quaisquer bactérias ou vírus patogênicos que venham a invadir um organismo vertebrado, possibilitando sua eliminação.
 

Os anticorpos não eliminam diretamente os invasores, mas se ligam a eles a fim de informar "quem deve ser eliminado" para as outras células do sistema imunológico, desencadeando assim, uma complexa resposta imunológica.
A geração de tal diversidade molecular e o modo como as células produtoras de anticorpos estocavam a informação genética necessária para a síntese de todo o repertório de anticorpos, foi por muito tempo um grande enigma, que dividia os imunologistas em função de duas hipóteses explicativas:
A) Uma delas propunha a existência de um número limitado de genes de imunoglobulinas que, de algum modo, se diversificariam durante o amadurecimento dos linfócitos produtores de anticorpos.
B) A outra presumia que toda a informação genética necessária à síntese das imunoglobulinas já estaria estocada na célula germinal, que conteria um gene específico para cada cadeia polipeptídica de anticorpos. A linhagem germinal é constituída pelas células que serão responsáveis pela formação dos gametas nos indivíduos adultos. Portanto esta segunda hipótese é essencialmente apriorista, implicando na existência de um enorme número de genes para codificar as imunoglobulinas, pois o repertório de anticorpos dos organismos vertebrados é estimado em uns dez milhões de moléculas diferentes.

Esta hipótese era decorrente das idéias neodarwinistas dominantes na década de sessenta, quando Piaget formulou suas teses sobre a Biologia do Conhecimento. Desse modo, embora a idéia de que haveria um processo capaz de diversificar a informação genética, fosse mais lógica, até meados da década de setenta, havia um sério empecilho à aceitação dessa teoria: ela requeria algum tipo de rearranjo gênico nas células somáticas, o qual nunca fora verificado e era considerado improvável, uma vez que as idéias de que um gene sempre codifica um polipeptídio e o genoma permanece inalterado durante o desenvolvimento do organismo eram "universalmente" aceitas.
Todavia, já em 1987 quando Tonegawa ganhou seu prêmio Nobel de Medicina se acreditava que o genoma inteiro não conteria mais do que um milhão de genes. Atualmente, após a conclusão do projeto genoma humano, em 2003, se sabe que há cerca de 30 a 40 mil genes apenas, dos quais, somente uma pequena fração é utilizada para a síntese de anticorpos!

Tonegawa realizou experimentos onde foi evidenciado que as cadeias polipeptídicas das imunoglobulinas são codificadas na célula germinal por diversos segmentos gênicos dispersos ao longo do cromossomo. Durante o amadurecimento celular, tais segmentos são rearranjados de modo a formar um gene completo de imunoglobulina no linfócito-B, o qual se torna ativo. Os linfócitos B são as células do sistema imunológico, que produzem os anticorpos. Cada anticorpo é formado por duas unidades, codificada por diferentes genes. Há uma cadeia pesada “H" e uma cadeia leve "L". A partir da análise bioquímica destas moléculas e dos diferentes genes que podem ser envolvidos na sua produção, verificou-se que a combinação de ambas pode produzir mais de dez milhões de diferentes anticorpos. Caía por terra, então, o dogma, "um gene, uma cadeia polipeptídica". Tal descoberta foi revolucionária ao identificar como certas regulações gênicas respondem diretamente aos desafios do meio, demonstrando a incongruência da postura apriorista, que conferia ao genótipo "poderes adivinhatórios”, no sentido de produzir previamente respostas às situações inusitadas que poderiam ser propostas pelo meio.
 

Os dados empíricos sobre genética do sistema imunológico, nas últimas duas décadas do século XX, foram coerentes com a idéia de que o genoma engloba resultados de um processo evolutivo decorrente da íntima interação entre os organismos e o meio. Uma evidência disso seriam os complexos mecanismos regulatórios que modulam esta interação. Coutinho considerou o sistema imunológico comparável aos versos do poeta espanhol Antônio Machado: “Caminhante, não há caminho; faz-se caminho ao andar. Não há caminho, não há destino ou desígnio. As coisas vão se fazendo porque são assim e vão sendo o que são porque eram o que eram”, porque quando ao olhar, de repente, para este sistema, parece que está tudo precisamente construído, bem planificado e organizado, mas não há plano algum[3].

Como alertava Piaget, todo o desenvolvimento comporta uma organização e toda organização resulta de um desenvolvimento. Assim sendo, não se pode mais falar apenas em programação hereditária, é preciso também considerar o meio, que entra em interações com essa programação, reagindo, por sua vez, às regulações do genoma. Também é preciso considerar a auto-regulação do genoma que se mantém de uma geração para outra, coordenando os dois fatores precedentes.



Todavia, uma pergunta específica, ainda não havia sido respondida pelas descobertas de Tonegawa: Poderia o meio diretamente induzir transformações genotípicas, como sugeria Lamarck?
Taddei, Radman e Matic
Em resposta a esta questão, em 1997, Taddei, Matic e Radman, pesquisadores do Laboratório de Mutagênese do Instituto Jacques Monod da Universidade de Paris-VII, sugeriram que o paradigma do darwinismo clássico não respondia mais a todos os processos evolutivos observados[4]. Ao investigar a sexualidade de bactérias, eles descobriram dois sistemas de reparo do DNA, conhecidos como SRM e resposta SOS, que agem sucessivamente ou combinados, organizando a capacidade de uma população de bactérias reagir diante de uma situação de estresse, podendo induzir um processo de especiação em resposta às pressões seletivas do ambiente. Além disso, esta pesquisa evidenciou mecanismos genéticos de resposta ao meio, que podem estar presentes em eucariotos.
 

O conceito de estresse foi apresentado pela primeira vez em biologia em 1936, pelo cientista e médico austríaco Hans Seyle. Ele considerou o estresse como uma síndrome geral de adaptação, ou seja, um conjunto de reações sistêmicas e não específicas, que surgem quando ocorre uma exposição do organismo a agentes agressores. Estudando o fenômeno de modo sistemático, Seyle tentou mostrar a indivisibilidade do indivíduo no seu conjunto e observou várias fases de resposta adaptativa
 

Segundo a definição clássica proposta por Ernst Mayr, uma espécie é um conjunto de indivíduos fecundos entre si e somente entre si, portanto, isolados de outros grupos de seres vivos. Quando se formam híbridos, estes são estéreis, porque vários mecanismos de reparo do DNA inviabilizam o intercâmbio genético entre os pares de cromossomos homólogos de origem paterna e materna, impedindo a formação de gametas viáveis.
 

Importa lembrar que a reprodução sexual está intimamente relacionada com a variabilidade genética, uma vez que os processos de recombinação gênica ocorrem durante a produção dos gametas. Dessa forma a sexualidade é uma vantagem decisiva para a sobrevivência das espécies se constituindo num dos motores da evolução.
 

Todavia, certas espécies dispensam perfeitamente o sexo, ou reprodução sexuada, e não parecem condenadas a desaparecer por causa disso. Este é o caso das bactérias. Nelas há fluxos de genes que lançam novas luzes sobre o que Darwin chamava de origem das espécies e também sobre a interação entre os genes e o meio ambiente.

O "sexo" entre bactérias se dá por um mecanismo denominado de transducção pelo qual um plasmídeo[5] passa de uma bactéria para outra, carregando um pedaço do cromossomo da primeira. Através desse processo, podem ser transferidos milhares de nucleotídios[6]. Quando duas bactérias diferentes, como Escherichia coli e a Salmonella typhimurium, apesar de apresentarem uma semelhança maior do que 80%, tentam trocar material genético, é acionado um grupo de genes pertencentes a um dos sistemas de reparo do DNA, que impedem a recombinação estabelecendo uma barreira reprodutiva entre estas espécies.
Estes mesmos sistemas também corrigem as alterações do DNA, reduzindo as mutações provenientes de lesões químicas ou falhas na cópia, decorrentes de agressões ambientais ou erros nos processos mecânicos de divisão celular. Desse modo, o SRM é um sistema que repara os emparelhamentos defeituosos, ou seja, compara os dois eixos da molécula de DNA recém-formada, localiza e elimina os erros pontuais, além de impedir a recombinação de DNAs provenientes de bactérias diferentes. Taddei, Matic e Miroslav constataram que, ao se inativar este sistema através de processos biotecnológicos, a sexualidade interespecífica era desinibida, indicando que, em tempos normais, o SRM freia as recombinações possíveis, sempre que a divergência entre as seqüências se torna muito grande (no caso das bactérias estudadas por eles, esse valor é 20%).


A exploração desse sistema abre caminho para uma nova explicação da origem das espécies no plano molecular, pois sempre que o SRM for entravado por uma razão qualquer, podem surgir várias recombinações eficazes a serem selecionadas dando origem a uma nova espécie. Essa hipótese é reforçada pela existência de um segundo sistema, chamado de SOS, constituído de pelo menos vinte genes, que agem ao contrário do SRM e desempenham papel complementar.
 

Nas bactérias, o sistema SOS entra em ação quando a integridade do genoma é ameaçada ou, pelo menos, quando o mecanismo de replicação é entravado ou freado, sempre que se desencadeia um evento ameaçador como exposição aos raios ultravioleta, agentes químicos, choques térmicos ou carência nutricional, ou seja, situações de estresse que ameaçam sua replicação fiel.
 
A ação do sistema SOS se dá em duas frentes: de um lado reparando por eliminação, síntese e recombinação, mas de outro abrindo o campo dos possíveis estimulando as mutações, provocando rearranjos cromossômicos e ativando os “elementos de transposição, que são genes saltadores capazes de se deslocar de uma parte do genoma para outra, e, finalmente, aumentando a taxa de recombinação, inclusive entre seqüências de DNA que não são rigorosamente idênticas.
Ao fazer isso, o sistema SOS facilita a integração eventual de fragmentos do DNA provenientes de uma outra espécie. 



Tanto o sistema SRM quanto o sistema SOS agem sobre a variabilidade genética e são capazes de interferir no processo de especiação. Todavia, sua ação é oposta!

Como regra geral, o que o SRM reprime o SOS ativa, respondendo diretamente às alterações do meio. Portanto, a taxa de mutação em bactérias não se mantém constante e aumenta quando há estresse ambiental. Logo, os relógios moleculares, que nos deveriam permitir a reconstituição do passado com a ajuda das árvores filogenéticas, não funcionam sempre e em todas as circunstâncias com a mesma cadência e não se confirma o ponto de vista clássico, segundo o qual a taxa de mutação deve ser mínima.
Em um ambiente estável o sistema SRM predomina evitando mudanças!
Em situações de estresse o SOS é ativado e a taxa de mutação sobe rapidamente, facilitando o surgimento de mutantes capazes de se adaptar ao novo ambiente!

Assim, sempre que a pressão seletiva for grande o sistema SRM é inativado propiciando o surgimento de mutações favoráveis, bem como mutações deletérias ou neutras, que desencadeiam um acentuado processo seletivo, o qual, num caso extremo, pode dar origem às novas espécies.
 

Fica sem apoio a tese gradualista estrita, segundo a qual a evolução se faz por uma série de pequenas mutações produzidas a uma taxa constante. É bem mais provável que ocorram uma série de pequenas mutações, com acelerações repentinas, provocadas pelo estresse ambiental. Taddei, Matic e Radman também sugeriram uma segunda hipótese de via “rápida” para evolução, onde, de tempos em tempos, para certas espécies de bactérias e certas combinações de genes, os indivíduos recombinantes, ou seja, que descendem de duas espécies diferentes de bactérias, habitualmente eliminados, seriam eficazes. Tais hipóteses de trabalho levam a adaptar o paradigma darwiniano clássico, de que a seleção natural favorecerá mutações que surgiram independentemente de qualquer pressão seletiva, introduzindo conceitos do paradigma lamarkiano, onde a mutação surge como conseqüência da pressão seletiva. Assim sendo, sob o efeito do estresse (pressão seletiva do meio), graças ao sistema SOS, haveria uma extensão do polimorfismo, com um forte acúmulo de alelos inúteis, mas também com alelos interessantes para adaptação, que seriam favorecidos.

Embora este novo paradigma tenha sido provado apenas em bactérias, pode ser cogitado para organismos superiores, uma vez que o sistema SRM está presente em organismos superiores, inclusive no homem. Alguns genes desse sistema encontrados em bactérias são paradoxalmente, mais próximos de genes humanos do que alguns desses genes entre si, indicando que apareceram muito longe na história dos seres vivos.
 

Quanto ao sistema SOS o quadro não é tão claro. Ele foi encontrado em todas as bactérias nas quais foi pesquisado. Mas no mundo dos eucariotos se encontram apenas sistemas análogos ao SOS, não há evidências de que tenham tido um ancestral comum, podendo tratar-se de um mecanismo regulador reinventado diversas vezes ao longo da evolução para resolver o mesmo tipo de problema.
 

O artigo de Taddei; Matic; Radman cita o grupo de Jean-Claude Bregliano, que observou, em Drosophila, uma resposta tipo SOS. Estes pesquisadores observaram que em presença de agentes que prejudicam o DNA, os “elementos de transposição” começam a se deslocar e vê-se a recombinação aumentar. Certos parceiros moleculares do mecanismo SOS, como proteínas capazes de modificar a fidelidade da DNA-polimerases[7], são encontrados desde as bactérias até o ser humano.Evidências desse tipo sugerem a existência de uma continuidade entre o funcionamento presente em diversos níveis da organização vital.
 

Por analogia podemos pensar, como salientava Piaget, que deve haver uma continuidade entre a organização vital e o desenvolvimento cognitivo. Porém é preciso ter em conta que a cognição requer, ainda, algumas leis próprias, do mesmo modo que a vida embora sujeita às leis naturais que afetam a matéria inanimada, por ultrapassar esta última, requer leis particulares.
 

Notas e referências:
[1]-ALMEIDA-VAL, Vera M. F. ; VAL, Adalberto L. Adaptação bioquímica em peixes da Amazônia. Ciência Hoje., São Paulo, v.11, n. 64. p. 62-67, 1990.
[2]- HORTA, Maria de Fátima M. Nobel de medicIna de 1987 Ciência Hoje São Paulo, v.7, n. 39, p. 12-13, 1988.
[3]- COUTINHO, António. Um sistema sem desígnios e eternamente jovem. In: BONOMO, Adriana ; IVANISSEVICH, Alícia ; VIEIRA, Cássio L. Entrevista Ciência Hoje São Paulo, v. 25, n. 148, p. 6-10, 1999.
[4]- TADDEI, François ; MATIC, Ivan ; RADMAN, Miroslav. Origem das espécies: o que há de novo? Ciência Hoje São Paulo, v. 21, n. 126, p. 48-57, 1997.
[5]- Pequeno DNA circular presente na célula bacteriana, mas que não faz parte do genoma básico da bactéria, sendo portanto facultativo. Há muitas espécies de plasmídios em bactérias, sua origem provável foi através de infecção viral, seguida do estabelecimento de uma relação simbiótica, onde o plasmídeo utiliza a bactéria como "nicho" e em contrapartida oferece alguma vantagem. Alguns plasmídios contém, por exemplo, os genes que codificam as proteínas capazes de conferir a resistência a antibióticos das bactérias. Além disso a “sexualidade” das bactéiras depende de certos plasmídeos.
[6]- Constituinte básico das moléculas de DNA e RNA, constituindo-se, cada nucleotídio, numa das letras da mensagem genética.
[7]- Polimerases são enzimas encarregadas da replicação do DNA.

Um comentário:

  1. Anônimo2/10/10

    Amigo! a cor de fundo com a fonte não combina!
    não da para ler!
    sugiro que altere o fundo para branco ou outra cor "bem mais clara" ou a fonte para um cor Branca. ou um Preto Fosco!!

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